雜談
嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的流行與控制
世界衛(wèi)生組織（WHO）對出現(xiàn)的嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病(Extensive Drug Resistant Tuberculosis，XDR-TB)表示極大的關(guān)切。近年來，相繼發(fā)表了《控制嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病》（1）、《全球控制耐藥性結(jié)核病監(jiān)測報(bào)告》（2）等的重要報(bào)告，要求全球采取強(qiáng)化控制措施,以防XDR-TB蔓延。
1 嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病定義 在了解XDR-TB之前，重溫一下耐多藥結(jié)核病（Multi Drug-Resistant tuberculosis， MDR-TB）。所謂MDR-TB，即在5種主要抗結(jié)核藥物中，至少對異煙肼（INH）和利福平（RFP）產(chǎn)生了耐藥性,為治療MDR-TB，不得不選用二線藥，如氟喹諾酮類（FQS）氧氟沙星（OFSX，O）、左氧氟沙星(LVFX，V)、司帕沙星（SPSX，Sp）、莫西沙星（MXSX，M）中的1種，同時(shí)選用克拉霉素（CTM）、對氨水揚(yáng)酸異煙肼(DPC)、丙硫異煙胺（PTh，Th）或硫酸卷曲霉素(CPM)、卡那霉素(KM,K)、阿米卡星(AK)等，組成至少5種藥物聯(lián)合治療方案。然而有一部分患者又對二線藥產(chǎn)生了耐藥性。對此，2005年11月，Shah等提出了XDR-TB的概念。隨后于2006年10月WHO嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病全球?qū)ｎ}小組認(rèn)定XDR-TB定義為:在同時(shí)耐INH、RFP基礎(chǔ)上，也對任何FQS中的一種以及3種二線注射藥物（CPM、KM、AK）中至少一種具耐藥性的結(jié)核病，英文縮寫為XDR-TB。
關(guān)于XDR-TB，國內(nèi)曾有“超級耐藥結(jié)核病”、“嚴(yán)重耐藥結(jié)核病”、“廣泛耐藥結(jié)核病”、“廣泛抗藥結(jié)核病”等譯名。近期認(rèn)為，“在XDR-TB的中文譯名中，首先應(yīng)該包括‘耐多藥’的意義，還要有耐藥程度加重的意義在里面?！睘榇?，譯為“嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病”包含有上述兩重意義，符合WHO對XDR-TB的定義。
2 XDR-TB的流行蔓延 2007年3月24日“世界結(jié)核病日”前夕，WHO在紐約聯(lián)合國總部發(fā)布了《2007年全球結(jié)核病控制報(bào)告》。報(bào)告指出，2005年估計(jì)全球有880萬新結(jié)核病例，740萬例在亞洲和撒哈拉以南非洲。共有160萬人因結(jié)核病死亡，包括感染艾滋病毒的195 000名患者。
WHO指出，近幾年來，全球結(jié)核患病率和死亡率可能一直在下降。2005年，結(jié)核發(fā)病率在WHO所有六個(gè)區(qū)域保持穩(wěn)定或下降。但是，由于病例負(fù)荷量在非洲、東地中海和東南亞區(qū)域繼續(xù)增加，新結(jié)核病例總數(shù)仍然在緩慢上升。
目前全球關(guān)于MDR-TB流行狀況還缺乏系統(tǒng)和確切的資料。據(jù)WHO2007年估計(jì)，全球至少有37個(gè)國家或地區(qū)已發(fā)現(xiàn)XDR-TB。WHO和美國CDC對2000-2004年各國相關(guān)資料開展調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在16個(gè)國家收集的17 690菌株中，22%為MDR-TB，而2%為XDR-TB。世界上所有地區(qū)都存在XDR-TB，但以前蘇聯(lián)和亞洲國家最頻繁發(fā)生。美國CDC報(bào)告，1993年至2006年的MDR-TB病例，其中3%符合XDR-TB定義標(biāo)準(zhǔn)，在MDR-TB發(fā)生率最高國家之一的拉脫維亞，2000-2002年 MDR-TB病例中，有19%符合XDR-TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在亞洲，韓國2004年MDR-TB菌株中，15%是XDR-TB，而在意大利和德國，2003年至2006年MDR-TB患者中8.7%為XDR-TB。2008年2月，WHO/IUATLD（國際防癆與肺病聯(lián)合會）依據(jù)2002至2006年間在81個(gè)國家對9萬名結(jié)核病患者進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果顯示，有45個(gè)國家發(fā)現(xiàn)了XDR-TB。在摩爾多瓦，耐多藥結(jié)核在新增結(jié)核病例中的比例占19.4%，烏克蘭的頓涅茨克為16%，俄羅斯聯(lián)邦的托木斯克州則為15%，烏茲別克斯坦的塔什干為14.8%。這些比例超過了世衛(wèi)組織上次于2004年公布的報(bào)告中的最高耐藥水平。
XDR-TB的流行蔓延，嚴(yán)重威脅結(jié)核病控制效果。WHO結(jié)核病控制司官員指出，通常初治結(jié)核病對所有的抗結(jié)核藥都很敏感，治愈率能夠達(dá)到95%以上。但MDR-TB在最好的情況下，其治愈率也僅有60%到70%，而XDR-TB可供選擇的藥物極少，盡管可以選用多種藥物組成個(gè)體化治療方案，但治愈率也不會超過30%到50%。有研究表明，印度孟買P. D. Hinduja國立醫(yī)院和醫(yī)學(xué)研究中心的研究者，在分離的1274份MTB樣本中，檢出32%是MDR-TB，其中8%是XDR-TB。42%的XDR-TB患者最終死亡。
3 AIDS與XDR-TB HIV感染的廣泛蔓延，也造成MDR-TB、XDR-TB病例的迅速增加。Gandhi等報(bào)告了南非KwaZulu-Natal省一個(gè)農(nóng)村地區(qū)的HIV與XDR-TB并存的情況。在2005年1月到2006年3月間，該地區(qū)共有1539例患者進(jìn)行了痰培養(yǎng)MTB，陽性者542例（35.2%），其中MDR-TB 221例（40.8%），XDR-TB53例，占MDR-TB的23.9%。在53例XDR-TB中，合并HIV感染者44例；能夠明確其確切死亡日期者42例（95.5%），從收集痰標(biāo)本到死亡平均存活時(shí)間為16天。隨后，科學(xué)家分離了46例患者體內(nèi)的結(jié)核菌并進(jìn)行基因型檢測，被定義為KwaZulu-Natal(KZN)族結(jié)核菌。
有資料指出， TB/HIV的雙重（聯(lián)合）感染，是人類健康面臨的另一個(gè)重大挑戰(zhàn)，全球共有這樣的雙重感染者約1100萬。然而對這些疾病的控制、臨床診療與護(hù)理常常是脫節(jié)的，而且結(jié)核病和艾滋病的項(xiàng)目必須擁有一個(gè)更加協(xié)調(diào)的方式。
4 積極應(yīng)對XDR-TB蔓延流行
4.1 WHO應(yīng)急計(jì)劃
2006年10月，WHO在日內(nèi)瓦召開了一次“全球嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病特別工作小組會議”，主張采取積極的預(yù)防和治療措施，以防止更多的MDR-TB和XDR-TB的產(chǎn)生。
2007年1月，WHO就《控制嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病》問題發(fā)表了專題報(bào)告。同年6月22日，WHO和遏制結(jié)核病全球合作伙伴組織宣布啟動一個(gè)為期兩年、投資21.5億美元的《2007-2008年全球MDR-TB和XDR-TB應(yīng)對計(jì)劃》。該《應(yīng)對計(jì)劃》主要包括8大目標(biāo)：
1.加強(qiáng)結(jié)核病和艾滋病控制的基本活動，避免更多的MDR-TB、XDR-TB的出現(xiàn)。
2.為實(shí)現(xiàn)《應(yīng)對計(jì)劃》中提出的目標(biāo)，擴(kuò)大MDR-TB、XDR-TB的項(xiàng)目管理,提前實(shí)現(xiàn)計(jì)劃目標(biāo)。
3.加強(qiáng)試驗(yàn)室設(shè)施和服務(wù)，以確保MDR-TB、XDR-TB患者獲得正確、及時(shí)的診斷。
4.擴(kuò)展MDR-TB、XDR-TB耐藥監(jiān)測，以便更好地了解耐藥的強(qiáng)度和趨勢以及與HIV/AIDS的聯(lián)系。
5.通過有效的感染控制措施避免MDR-TB、XDR-TB傳播，以此來保護(hù)患者周圍人群、醫(yī)務(wù)工作者、人群密集場所和社區(qū)工作人員，尤其是HIV高流行的地區(qū)。
6.為確保政府承諾及以病人為中心的治療的可持續(xù)性，應(yīng)加強(qiáng)支持、交流和社會動員。
7.在全球、地區(qū)和國家層面進(jìn)行動員以保證獲得必要的資源。
8.促進(jìn)在新診斷方法、藥物、疫苗方面的研究和發(fā)展，以及MDR-TB管理的實(shí)施性研究，來縮短治療周期。
《應(yīng)對計(jì)劃》要求全球在2008年內(nèi)要完成以下工作指標(biāo)：
①完成結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)2,200,000人份。
②完成藥物敏感試驗(yàn)900,000人份。
③新建國家或省級參比實(shí)驗(yàn)室22個(gè)。
④治療MDR-TB（不包括XDR-TB）100,000例（納入治療率達(dá)28%）。
⑤治療XDR-TB 10,000（納入治療率達(dá)43%）。
WHO和遏制結(jié)核病全球合作伙伴組織認(rèn)為，如果實(shí)施計(jì)劃完成了上面所列的各項(xiàng)指標(biāo)，將會在全球水平對MDR-TB和XDR-TB的控制產(chǎn)生短期和長期的深遠(yuǎn)影響，其預(yù)期效果為：
①國際和地區(qū)合作機(jī)制將被建立起來，這種合作機(jī)制是能使所有國家在2015年前普遍建立起對MDR-TB的診斷和治療必不可少的條件。
②在2006-2015全球結(jié)核病控制計(jì)劃中擴(kuò)大MDR-TB的比重的能力將在2008年底在國家水平穩(wěn)固地建立起來。
③2007年，將減少死亡49，000人，2008年達(dá)到85，000，這為達(dá)到在2015年減少死亡人數(shù)1，200，000鋪平了道路。
面對結(jié)核病的新挑戰(zhàn)，我國衛(wèi)生部于2006年1月發(fā)布了《〈全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2001-2010年）〉2006-2010年實(shí)施計(jì)劃》(下稱《實(shí)施計(jì)劃》)，衛(wèi)生部辦公廳印發(fā)了《關(guān)于印發(fā)結(jié)核病防治工作“五率”相關(guān)技術(shù)方案的通知》（衛(wèi)辦疾控發(fā)[2006]224號），并于2007年8月4日印發(fā)了《結(jié)核病預(yù)防控制工作規(guī)范》。
《實(shí)施計(jì)劃》提出了明確目標(biāo)，即：在這5年期間，發(fā)現(xiàn)治療傳染性肺結(jié)核病人200萬；涂陽肺結(jié)核患病率和結(jié)核病死亡率在1990年的基礎(chǔ)上各下降一半。
主要工作指標(biāo)共9項(xiàng)：（1）全國以縣（市）為單位，保持DOTS覆蓋率100%；（2）新涂陽肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)率≥70%；（3）新涂陽肺結(jié)核治愈率≥85%；（4）到2010年，醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與結(jié)核病防治工作達(dá)100%；（5）到2010年，MDR-TB病人接受療率達(dá) 90%；（6）到2010年，符合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的TB／HIV雙重感染病人，其治療率達(dá)80%以上；（7）到2010年，流動人口肺結(jié)核病人的接受治療率達(dá)90%以上；（8）到2010年，村醫(yī)生結(jié)核病防治技術(shù)培訓(xùn)率達(dá)90%；（9）到2010年，全民結(jié)核病防治知識的知曉率達(dá)80%。
《實(shí)施計(jì)劃》還提出了十二項(xiàng)主要技術(shù)策略。
4.2遏制XDR-TB的主要技術(shù)措施
4.2.1早期發(fā)現(xiàn)XDR-TB病例
4.2.1.1破解XDR-TB密碼。南非科學(xué)家測出了一種XDR-TB菌株的整個(gè)基因組序列。他們希望這一結(jié)果將有助于開發(fā)針對該病的更好的診斷、治療和疫苗開發(fā)措施。
4.2.1.2蛋白質(zhì)組學(xué)研究。MTB菌體內(nèi)具有極穩(wěn)定的生物學(xué)活性物質(zhì)。該蛋白質(zhì)是存在于菌細(xì)胞內(nèi)，是完全抗原。目前認(rèn)為該技術(shù)在結(jié)核病方面的應(yīng)用有以下7個(gè)方面：①對結(jié)核菌基因組學(xué)的補(bǔ)充和驗(yàn)證；②可用于結(jié)核菌細(xì)胞蛋白的鑒定；③不同培養(yǎng)條件下結(jié)核菌蛋白的差異表達(dá)；④結(jié)核菌不同菌株蛋白表達(dá)的差異；⑤耐藥結(jié)核菌的蛋白質(zhì)組研究；⑥對非結(jié)核分枝桿菌（NTM）的鑒定; ⑦研制開發(fā)新藥和新疫苗等。國內(nèi)有研究表明，差異表達(dá)蛋白的發(fā)現(xiàn)可能對新型抗結(jié)核病藥物靶點(diǎn)和耐INH結(jié)核病診斷的分子標(biāo)志物研究提供依據(jù)。
4.2.1.3 BACTEC MGIT 960檢測技術(shù)。分枝桿菌快速培養(yǎng)儀，在MTB培養(yǎng)、菌型鑒定、藥敏試驗(yàn)等方面的成功應(yīng)用已取得共識。一項(xiàng)多中心研究在3個(gè)國家單位進(jìn)行：德國國家分枝桿菌參比實(shí)驗(yàn)室、西班牙分枝桿菌參比實(shí)驗(yàn)室、英國微生物實(shí)驗(yàn)室。仲裁單位：瑞士臨床微生物實(shí)驗(yàn)室。該研究涉及AK、OFSX等7種二線抗結(jié)核藥物。結(jié)果證明，BACTEC MGIT 960系統(tǒng)可以準(zhǔn)確而快速地檢測MTB對二線抗結(jié)核藥物的耐藥性，結(jié)果可靠。
4.2.1.4結(jié)核分枝桿菌耐藥基因檢測。據(jù)報(bào)道，90%的RFP耐藥株同時(shí)對INH耐藥，因此認(rèn)為檢測RFP耐藥性可作為MDR-TB的標(biāo)志，并已在多個(gè)國家成為熱點(diǎn)。加強(qiáng)對MDR-TB的監(jiān)控將有利于防制XDR-TB的發(fā)生。福州肺科醫(yī)院等對110株結(jié)核分枝桿菌臨床分離株包括rpoB基因RFP耐藥決定區(qū)（RRDR）81個(gè)堿基在內(nèi)的286bp片段進(jìn)行PCR-SSCP分析。結(jié)果認(rèn)為， rpoB基因耐藥決定區(qū)發(fā)生突變是結(jié)核分枝桿菌RFP耐藥的主要原因，其中531位絲氨酸和526位組氨酸是最常見的突變位點(diǎn)。
4.3加強(qiáng)結(jié)核病健康教育? 宣傳焦點(diǎn)仍應(yīng)放在對初治涂陽肺結(jié)核患者的規(guī)范和徹底治療上，強(qiáng)調(diào)DOTS的重要性，以防產(chǎn)生MDR-TB；對復(fù)治患者強(qiáng)調(diào)做抗結(jié)核藥物敏感試驗(yàn)（當(dāng)然能在初治時(shí)做最好），以便盡早發(fā)現(xiàn)MDR-TB或XDR-TB，采取及時(shí)和必要的措施。對MDR-TB或XDR-TB患者的直接接觸者，應(yīng)如實(shí)告知患者病情，以便及時(shí)采取防范措施。如有人已接觸已知或疑似XDR-TB患者，應(yīng)向當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病防治部門咨詢，以便及時(shí)做好防控和診療工作。
4.4盡早發(fā)現(xiàn)MDR-TB或XDR-TB病例以防擴(kuò)散? 相關(guān)單位在開展結(jié)核分枝桿菌藥物敏感試驗(yàn)基礎(chǔ)上，開展FQs及CPM、KM、AK的藥敏檢測，盡早發(fā)現(xiàn)此類病例，并加以嚴(yán)格的防控措施。
4.5加強(qiáng)HIV/TB、AIDS/TB的發(fā)現(xiàn)與監(jiān)控工作? 對于疑似HIV感染者或AIDS患者，應(yīng)進(jìn)一步作HIV抗體檢測和結(jié)核病檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)與控制，降低MDR-TB或XDR-TB發(fā)病的機(jī)率。
4.6通過醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育 加強(qiáng)并提高醫(yī)技人員對MDR-TB和XDR-TB的認(rèn)識，同時(shí)要加強(qiáng)對本病的早期發(fā)現(xiàn)與治療的科學(xué)研究工作。
（ 劉坦業(yè)）
