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抗結(jié)核藥所致的肝損害

　　那是 2 年前的事了。一位男性 40 歲患者，因咳嗽、咯血 2 周而住進(jìn)某醫(yī)院。經(jīng) X 線胸片檢查，見(jiàn)兩肺上野有大量斑片狀陰影，右上有空洞；痰檢抗酸 桿菌陽(yáng)性；血液生化檢查肝功能等均正常。于是便給予 抗結(jié)核藥異煙肼（ INH ）、利福平（ RFP ）、吡嗪酰胺（ PZA ）、乙胺丁醇（ EMB ）聯(lián)合治療。一個(gè)月后患者出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高而停用 INH ，經(jīng)保肝治療轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，遂繼續(xù)給予標(biāo)準(zhǔn)短化治療至療程結(jié)束，痰菌保持陰性。 6 個(gè)月后，患者復(fù)查出現(xiàn)病變進(jìn)展痰菌復(fù)陽(yáng)，于是在保肝治療下，給予抗結(jié)核復(fù)治方案治療。 2 個(gè)月后，患者出現(xiàn)腹脹納差、全身黃染，實(shí)驗(yàn)室檢查丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高為正常的 15 倍以上，直接膽紅素、間接膽紅素也都有升高，遂立即給予抗過(guò)敏、保肝搶救治療而脫險(xiǎn)， 2 周后 2 項(xiàng)膽紅素恢復(fù)正常， 6 周后轉(zhuǎn)氨酶降為正常值。

　　這例患者為什么會(huì)發(fā)生這樣的藥物不良反應(yīng)呢？國(guó)外研究表明， INH 、 RFP 治療肺結(jié)核所產(chǎn)生的不良藥物反應(yīng)（ ADR S ），是導(dǎo)致治療失敗或致嚴(yán)重肝不良反 應(yīng)的成因。其主要原因是這些藥物會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞色素 P450 （ CYP S ）異構(gòu)體產(chǎn)生的能力，也有報(bào)道認(rèn)為 N- 乙 ?；D(zhuǎn)移酶 (NAT2) 基因型與 INH 、 RFP 治療肺結(jié)核致肝毒性有相關(guān)性。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是， RFP 與 INH 的并用，也加強(qiáng)了 INH 的肝臟毒性作用。這些研究表明，與 ADR S 、代謝障礙有關(guān)的藥物及其有等位基因變異的代謝酶， INH 、 RFP 引起的肝不良反應(yīng)與 CYP1A2 、 CYP2C9 、 CYP2C19 、 CYP2E1 變異有關(guān)； RFP 引起的肝不良反應(yīng)基因變異位點(diǎn)是 CYP2C18 、；而 INH 引起的則在 CYP2E1 、 NAT2 。

　　國(guó)內(nèi)也有研究表明，抗結(jié)核藥肝毒性反應(yīng)的個(gè)體差異很可能與 CYP2E1 等位基因的突變有關(guān)。研究結(jié)果認(rèn)為： CYP2E1 可分為 ABC3 型，即 A 型（ c1 純合子）、 B 型（ c1/c2 雜合子）、 C 型（ c2 純合子）。在 43 例肝毒性反應(yīng)患者中， c1 基因 頻率為 52.3% ， c2 基因 頻率為 47.7% ； 50 例正常人 c1 基因 頻率為 93% ，而 c2 基因 頻率為 7% ，兩組間差異顯著（ P < 0.01 ）。另有報(bào)道表明 , NAT2 基因型與 INH 、 RFP 治療肺結(jié)核致肝毒性的相關(guān)性。這一研究通過(guò)聚合酶鏈 - 限制性內(nèi)切酶片段多態(tài)分析（ PCR-RFLP ）技術(shù)，觀察分析 67 例經(jīng) INH 、 RFP 治療后發(fā)生或未發(fā)生肝功能異常的肺結(jié)核患者的 NAT2 基因多態(tài)性的部位 、性質(zhì)及發(fā)生率。 結(jié)果顯示，病例組和對(duì)照組 857 位密碼子多態(tài)性分別是 20.3% 和 7.1%, 兩組差異顯著 , 其結(jié)論是 :NAT2 基因型與 INH 、 RFP 所致肝功能毒性關(guān)系密切 , 其中 857 位密碼子點(diǎn)突變可能是結(jié)核患者發(fā)生肝毒性的易感基因型之一。

　　　　　　　　( 作者 劉坦業(yè) 原載《福建衛(wèi)生報(bào)》 2005.12.19)